Docking oligomer heparin 2S dan 2SNS dengan konformasi iduronat 2S0 pada komplek reseptor FGFR1-FGF2 sebagai antikanker

ABSTRAK:

Heparin berperan penting dalam dunia kesehatan sebagai antikoagulan, antiinflamasi, dan antikanker. Heparin terdiri dari pengulangan disakarida iduronat (2S0, 1C4 atau 4C1) dan glukosamina. Heparin memiliki aktivitas sebanding dengan protein FGFR1-FGF2 sebagai transduksi sinyal untuk suatu target intraseluler. Metode yang sering digunakan dalam penentuan kandidat heparin sebagai obat yaitu dengan docking molekul. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui pose 3D komplek docking, interaksi dan kekuatannya yang terlibat, serta perubahan energi setelah dioptimasi kembali pada YASARA oleh heparin 2S0 2-12 sakarida 2S dan 2SNS dengan molekul FGFR1-FGF2. Proses docking molekul dengan aplikasi Autodock yang selanjutnya di visualisasi interaksinya pada Discovery Studio Visualization dan validasi molekul docking menggunakan YASARA. Berdasarkan hasil penelitian, diketahui energi binding (∆G) pada heparin 6-10 sakarida 2SNS memiliki energi paling rendah yaitu -23,04, -25,01, -25,23, -22,88, -23,57 kkal/mol dan heparin 5 sakarida 2S memiliki energi terendah sebesar -21,53 kkal/mol. Selain energi, interaksi yang mempengaruhi kandidat heparin pada aktivitas FGFR1-FGF2 yaitu Lys 26, Lys 135, Lys 160, Lys 163, Lys 172, Lys 175, Lys 177, Lys 207, Asn 27, Lys 125, Lys 119, Arg 120, Thr 173. Pengoptimalan kembali menghasilkan energi yang lebih stabil pada heparin 8 sakarida 2SNS kluster 2: kluster 4: kluster 9 sebesar -17593,199: -17552,927: -17549,893 dan heparin 8 sakarida 2S kluster 2: kluster 8 sebesar -17135,6: -17112,8. Keakuratan molekul dapat dilihat melalui simulasi RMSD pada heparin 8 sakarida 2SNS kluster pertama sebesar 1,497471 Å.

ABSTRACT:

Heparin plays an important role in the world of health as anticoagulants, anti-inflammation and anticancer. Heparin consists of repetition of iduronic disaccharides (2S0, 1C4 or 4C1) and glucosamina. Heparin has an activity comparable to the FGFR1-FGF2 protein as a signal transduction for an intracellular target. Methods that are often used in determining heparin candidates as drugs, namely with molecular docking. This study aims to determine the 3D pose of the docking complex, the interactions involved and strength, and energy changes after being optimized back in Yasara by Heparin 2S0 2-12 saccharide 2S and 2SNS with FGFR1-FGF2 molecules. The molecular docking process with the Autodock application continues to visualize the interaction at Discovery Studio Visualization and the re-optimizing docking molecule using Yasara. Based on the results of the study, it is known that the free energy of Gibbs (ΔG) in the Heparin 6-10 saccharide 2SNS has the lowest energy, which is -23.04, -25.01, -25.23, -22.88, -23.57 kcal / mol and heparin 5 saccharide 2s has the lowest energy amounting to -21.53 kcal / mol. In addition to energy, interactions that affect Heparin candidates in FGFR1-FGF2 activity namely Lys 26, Lys 135, Lys 160, Lys 163, Lys 172, Lys 175, Lys 177, Lys 207, Asn 27, Lys 125, Lys 119, Arg 120, Thr 173. Re-optimization produce results in more stable energy at heparin 8 saccharide 2SNS cluster 2: cluster 4: cluster 9 of -17593.199: -17552.927: -17549.893 and heparin 8 saccharide 2S cluster 2: cluster 8 of -17135.6: -17112.8. The accuracy of the molecule can be seen through the RMSD simulation on the heparin 8 saccharide 2SNS of the second cluster of 1.497471 Å.

مستخلص البحث:

يلعب الهيبارين دورًا مهمًا في عالم الصحة كمضاد للتخثر ومضاد للالتهابات ومضاد للسرطان. يتكون الهيبارين من تكرار ثنائي السكاريد إيدورونات (2S0 ، 1C4 أو 4C1) و الجلوكوزامين. يمتلك الهيبارين نشاطًا مشابهًا لبروتين FGFR1-FGF2 كتوصيل إشارة لهدف داخل الخلايا. الطريقة التي تستخدم غالبًا في تحديد مرشحات الهيبارين كأدوية هي عن طريق الالتحام الجزيئي تهدف هذه الدراسة إلى تحديد الوضع ثلاثي الأبعاد لمركب الالتحام ، و التفاعلات والقوى المعنية ، وتغيرات الطاقة بعد إعادة تحسين ياسارا (YASARA) بواسطة الهيبارين 2S0 ٢ – ١٢ مير ٢س و ٢ سنس باستخدام الجزيء FGFR1-FGF2. يتم بعد ذلك تصور عملية الالتحام الجزيئي باستخدام تطبيق أوتودوك في تفاعل تصور ستوديو ديسكفري (Discovery Studio Visualization) و إعادة تحسين جزيئات الإرساء باستخدام ياسارا (YASARA). بناءً على نتائج البحث ، من المعروف أن طاقة جيبس ​​الحرة (∆G) في الهيبارين ٦ - ١٠ مير ٢ سنس لديها أقل طاقة ، و هي٢٣٬٠٤-، ٢٥٬٠١- ، ٢٥٬٢٣- ، ٢٢٬٨٨- ، ٢٣٬٥٧-كيلو كالوري/مول وأقل طاقة هيبارين ٥ - مير ٢س هي -٢١٬٥٣ كيلو كالوري/مول. بالإضافة إلى الطاقة ، التفاعلات التي تؤثر على مرشحات الهيبارين في نشاط FGFR1-FGF2 هي ليس ٢٦ ، ليس ١٣٥ ، ليس ١٦٠ ، ليس ١٦٣ ، ليس ١٧٢ ، ليس ١٧٥ ، ليس ١٧٧ ، ليس ٢٠٧ ، أسن ٢٧ ، ليس ١٢٥ ، ليس ١١٩ ، أرغ ١٢٠ ، ليس ١٧٢ . نتج عن إعادة التحسين طاقة أكثر استقرارًا في الهيبارين ٨-مير ٢سنس المجموعة ٢ و المجموعة ٤ و المجموعة ٩ التحسين ١٧٥٩٣٬١٩٩- ، ١٧٥٥٢٬٩٢٧-، ١٧٥٤٩٬٨٩٣- و في الهيبارين ٨-مير ٢س المجموعة ٢ و المجموعة ٨ التحسين ١٧١٣٥٬٦- و١٧١١٢٬٨.ويمكن رؤية دقة الجزيء من خلال محاكاة RMSD على
.Åلهبارين 8 سكرايد سىس من المجموعة الثانية من١٬٤٩٧٤٧١