Analisis network pharmacology, molecular docking dan molecular dynamics senyawa kandungan ekstrak etanol 70% korteks lelak (Uvaria rufa Blume) sebagai terapi alternatif disfungsi ereksi

INDONESIA:

Disfungsi ereksi (DE) adalah ketidakmampuan pria untuk mempertahankan atau mencapai ereksi ketika berhubungan seksual atau mengalami ereksi hanya dengan waktu singkat. Korteks Uvaria rufa telah mengidentifikasi sejumlah senyawa aktif seperti benzil benzoat, kariofilen oksida, glutinol, serta flavonoid yang memiliki khasiat potensial sebagai afrodisiak alami. Penelitian ini bertujuan untuk menganalisis senyawa fitokimia hasil metabolite profiling ekstrak etanol 70% korteks Uvaria rufa sebagai terapi alternatif disfungsi ereksi menggunakan metode eksperimental dengan rancangan pre-eksperimental one shot case study dilakukan secara komputasional melalui prosedur in silico yakni analisis network pharmacology, molecular docking dan molecular dynamics. Hasil menunjukkan bahwa PDE5A merupakan target farmakologi paling relevan dalam jalur NO/cGMP berdasarkan analisis network pharmacology. Molecular docking mengidentifikasi tiga senyawa terbaik yaitu 1-(4-(2-(3-methoxyphenyl)-6-(4-propylpiperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl)-3-(pyrrolidin-1-yl)propan-1-one (S34), 5-(dipropylamino)-2-[[4-[[1H-imidazol-2-ylmethyl-[(1-methylimidazol-2-yl) methyl]amino]methyl]phenyl]methyl-methylamino] pentanoic acid (S38), dan [4-(2 cyanophenyl)phenyl]methyl(1R,2R,10S,11R,14R,15R,18S,21R, 22R,23R)-10-(hydroxymethyl)-2,10,14,15-tetramethyl-21-prop-1-en-2-yl-5,8 diazahexacyclo[12.11.0.02,11.04,9.015,23.018,22]pentacosa-4,6,8-triene-18 carboxylate (S33) dengan rerank score masing-masing -140,55; -134,86; dan -125,67 kcal/mol, lebih tinggi daripada sildenafil dan tadalafil. Simulasi molecular dynamics selama 50 ns menunjukkan stabilitas interaksi yang baik, dengan senyawa 33 memiliki RMSD paling stabil (2,559 Å). Analisis HKSA menghasilkan persaaman terbaik dengan Rerank score = 0.769 (VdW (LJ12-6)) + 0.501 (Etotal) – 8.416 model signifikan (r = 0.982; R2 = 0.964; F=476.564; dan q2=0.931). Parameter sterik (steric) dan elektronik (ETOTAL) merupakan penentu utama afinitas ligan terhadap PDE5A. Prediksi ADMET menunjukkan bahwa S34 memiliki potensi aktivitas paling tinggi namun berisiko hepatotoksik; S38 memiliki profil keamanan lebih baik meskipun permeabilitasnya moderat; dan S33 memiliki aktivitas moderat tetapi kelarutan sangat rendah. Secara keseluruhan, S34, S38 dan S33 diprediksi sebagai kandidat paling potensial sebagai terapi alternatif disfungsi ereksi

ENGLISH:

Erectile dysfunction (ED) is the inability of men to maintain or achieve an erection during sexual intercourse or to experience an erection only for a short period of time. The cortex of Uvaria rufa has been identified as containing a number of active compounds such as benzyl benzoate, caryophyllene oxide, glutinol, and flavonoids that have potential properties as natural aphrodisiacs. This study aims to analyse the phytochemical compounds resulting from the metabolite profiling of 70% ethanol extract of Uvaria rufa cortex as an alternative therapy for erectile dysfunction using an experimental method with a pre-experimental one-shot case study design conducted computationally through in-silico procedures, namely network pharmacology analysis, molecular docking, and molecular dynamics. The results indicate that PDE5A is the most relevant pharmacological target in the NO/cGMP pathway based on network pharmacology analysis. Molecular docking identified three best compounds, namely 1-(4-(2-(3-methoxyphenyl)-6-(4-propylpiperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl)-3-(pyrrolidin-1-yl)propan-1-one (S34), 5-(dipropylamino)-2-[[4-[[1H-imidazol-2-ylmethyl-[(1-methylimidazol-2-yl) methyl]amino]methyl]phenyl]methyl-methylamino] pentanoic acid (S38), and [4-(2 cyanophenyl)phenyl]methyl (1R,2R,10S,11R,14R,15R,18S,21R, 22R,23R)-10-(hydroxymethyl)-2,10,14,15-tetramethyl-21-prop-1-en-2-yl-5,8 diazahexacyclo[12.11.0. 02,11.04,9.015,23.018,22]pentacosa-4,6,8-triene-18 carboxylate (S33) with rerank scores of -140.55, -134.86, and -125.67 kcal/mol, respectively, higher than sildenafil and tadalafil. Molecular dynamics simulations over 50 ns showed good interaction stability, with compound 33 having the most stable RMSD (2.559 Å). HKSA analysis yielded the best fit with a rerank score = 0.769 (VdW (LJ12-6)) + 0.501 (Etotal) – 8.416 significant model (r = 0.982; R² = 0.964; F=476.564; and q2=0.931). Steric and electronic (ETOTAL) parameters are the main determinants of ligand affinity for PDE5A. ADMET predictions indicate that S34 has the highest potential activity but is hepatotoxic; S38 has a better safety profile despite moderate permeability; and S33 has moderate activity but very low solubility. Overall, S34, S38 and S33 are predicted to be the most promising candidates as alternative therapies for erectile dysfunction.
Keywords: Uvaria rufa, Erectile Dysfunction, Network Pharmacology, Molecular Docking, Molecular Dynamics.

ARABIC:

يُعرَّف ضعفُ الانتصاب بأنّه عدمُ قدرةِ الرجل على تحقيق الانتصاب أو المحافظة عليه أثناء الجماع، أو حدوثه لمدة قصيرة فحسب. وقد جرى تحديدُ عددٍ من المركّبات النشطة في قشرة نبات ((Uvaria rufa، مثل بنزيل بنزوات، وكاريوفيلين أوكسيد، وغلوتينول، والفلافونويدات، التي تمتلك خصائص محتملة بوصفها منشّطات جنسية طبيعية. ويهدف هذا البحث إلى تحليل المركّبات الكيميائية النباتية الناتجة عن التوصيف الأيضي للمستخلص الإيثانولي بنسبة 70٪ من القشرة ذاتها، بوصفه علاجًا بديلًا لضعف الانتصاب، وذلك باستخدام منهج تجريبي وفق تصميم ما قبل التجربة من نوع دراسة الحالة الواحدة ، وقد أُجريَت الدراسة افتراضيًّا باستخدام طرائق in silico)) التي تشمل تحليل الصيدلة الشبكية، والالتحام الجزيئي، والديناميكيات الجزيئية. وقد أظهرت نتائج تحليل الصيدلة الشبكية أنّ PDE5A هو الهدفُ الدوائي الأكثرَ ارتباطًا بمسار NO/cGMP. كما كشف الالتحام الجزيئي عن ثلاثة مركّبات كانت الأفضل من حيث قيمة إعادة الترتي (Rerank score) ، وهي:1-(4-(2-(3-methoxyphenyl)-6-(4-propylpiperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl)-3-(pyrrolidin-1-yl)propan-1-one (S34), 5-(dipropylamino)-2-[[4-[[1H-imidazol-2-ylmethyl-[(1-methylimidazol-2-yl) methyl]amino]methyl]phenyl]methyl-methylamino] pentanoic acid (S38), dan [4-(2 cyanophenyl)phenyl]methyl(1R,2R,10S,11R,14R,15R,18S,21R, 22R,23R)-10-(hydroxymethyl)-2,10,14,15-tetramethyl-21-prop-1-en-2-yl-5,8 diazahexacyclo[12.11.0.02,11.04,9.015,23.018,22]pentacosa-4,6,8-triene-18 carboxylate (S33)
وقد بلغت قيم إعادة الترتيب لهذه المركّبات على التوالي: ‎-140.55 و‎-134.86 و‎-125.67 كيلو كالوري/مول، وهي أعلى من قيم السيلدينافيل والتادالافيل. وأظهرت محاكاة الديناميكيات الجزيئية لمدة 50 نانوثانية ثباتًا جيدًا للتفاعل، وكان المركّب S33 الأكثرَ ثباتًا من حيث قيمة RMSD (2.559 أنغستروم). كما قدّم تحليل HKSA أفضلَ معادلة تنبؤية ذات دلالة إحصائية قوية (r = 0.982 R² = 0.964 F = 476.564 q² = 0.931). وتبيّن أن العوامل الفراغية (Steric) والعوامل الإلكترونية (ETOTAL) تُعدّ المحدداتِ الرئيسة لألفة اللِّيجند تجاه PDE5A. وأظهرت نتائج ADMET أن المركّب S34 يمتلك أعلى نشاط متوقَّع، غير أنّه يحمل مخاطرَ محتملة للسمية الكبدية؛ أما المركّب S38 فيتميّز بملفٍّ أمنيٍّ أفضل على الرغم من انخفاض نفاذيته؛ في حين يمتلك المركّب S33 نشاطًا متوسطًا مع انخفاض شديد في قابليته للذوبان. وبصورة عامة، تُعدّ المركّبات S34 وS38 و S33 مرشّحاتٍ واعدةً بوصفها علاجات بديلة محتملة لضعف الانتصاب.
كلمات أساسية: Uvaria rufa، ضعفُ الانتصاب، الصيدلةُ الشبكية، الالتحامُ الجزيئي، الديناميكياتُ الجزيئية