Studi In Silico Senyawa Modifikasi 3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-1-Phenyl-2-Propen-1-One Terhadap Reseptor 3S7S, 3PP0, dan 1M17 Sebagai Anti Kanker Payudara

INDOENSIA:

Kanker merupakan penyakit kompleks yang melibatkan berbagai jalur molekuler, antara lain overekspresi reseptor Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2), mutasi pada Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR), serta peningkatan produksi estrogen melalui enzim aromatase yang berperan dalam perkembangan kanker payudara. Senyawa kalkon, sebagai prekursor flavonoid, dikenal memiliki aktivitas antikanker, modifikasi strukturnya berpotensi meningkatkan afinitas terhadap target tersebut. Penelitian ini bertujuan mengevaluasi secara in silico 24 senyawa modifikasi 3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-phenyl-2-propen-1-one terhadap reseptor terkait kanker, yaitu aromatase CYP19A1 (3S7S), HER2 (3PP0), dan EGFR (1M17). Sifat fisikokimia diuji menggunakan SwissADME dalam kepatuhan hukum lima lipinski. Toksisitas diuji menggunakan Protox online tool untuk melihat LD50 dan kelas toksisitas, serta Hepatoxicity dan AMES toxicity. Profil ADME diuji menggunakan DeepPK dan SwissADME. Prediksi anti kanker dilakukan menggunakan Molegro Virtual Docker. Hasil prediksi menunjukkan seluruh senyawa memenuhi Hukum Lima Lipinski mengindikasikan profil farmakokinetik oral yang baik. Prediksi toksisitas memperlihatkan nilai LD50 1.000–4.000 mg/kg dengan mayoritas senyawa tergolong kelas toksisitas rendah; uji AMES Mutagenesis mengidentifikasi 21 senyawa bersifat non-mutagenik, sedangkan evaluasi hepatotoksisitas (DILI) menunjukkan hanya empat senyawa yang diprediksi aman terhadap fungsi hati. Hasil docking menunjukkan senyawa terbaik memberikan rerank score terbaik terhadap aromatase (-101,09 kkal/mol), melampaui exemestane (-89,74 kkal/mol); pada EGFR senyawa terbaik mencapai -91,52 kkal/mol, nilai yang mendekati aktivitas erlotinib sebesar -92,46 kkal/mol. Pada HER2, senyawa terbaik mencapai -117,75 kkal/mol, masih di bawah ligan asli 03Q (-151,08 kkal/mol). Temuan ini mengindikasikan bahwa modifikasi kalkon berbasis benzodioksol berpotensi sebagai kandidat agen antikanker multi-target dengan profil farmakokinetik dan keamanan yang relatif baik, terutama terhadap reseptor aromatase dan EGFR.

ENGLISH:

Cancer is a complex disease involving various molecular pathways, including the overexpression of the Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2), mutations in the Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR), and increased oestrogen production via the aromatase enzyme, which plays a role in the development of breast cancer. Chalcone compounds, as flavonoid precursors, are known to possess anticancer activity; structural modifications to these compounds have the potential to enhance their affinity for these targets. This study aims to evaluate, in silico, 24 modified derivatives of 3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-phenyl-2-propen-1-one against cancerrelated receptors, namely aromatase CYP19A1 (3S7S), HER2 (3PP0), and EGFR (1M17). Physicochemical properties were assessed using SwissADME in accordance with Lipinski’s Five Rules. Toxicity was assessed using the Protox online tool to determine LD₅₀ and toxicity class, as well as hepatotoxicity and AMES toxicity. ADME profiles were assessed using DeepPK and SwissADME. Anti-cancer predictions were carried out using Molegro Virtual Docker. The prediction results showed that all compounds complied with Lipinski’s Five Rules, indicating a good oral pharmacokinetic profile. Toxicity predictions showed LD50 values of 1,000–4,000 mg/kg, with the majority of compounds classified as low toxicity; the AMES mutagenicity test identified 21 compounds as non-mutagenic, whilst the hepatotoxicity (DILI) evaluation indicated that only four compounds were predicted to be safe for liver function. Docking results show that the best compound yields the best re-rank score against aromatase (-101.09 kcal/mol), surpassing exemestane (-89.74 kcal/mol); against EGFR, the best compound reaches -91.52 kcal/mol, a value close to that of erlotinib at -92.46 kcal/mol. For HER2, the best compound reached -117.75 kcal/mol, which is still below that of the original ligand 03Q (-151.08 kcal/mol). These findings indicate that benzodioxole-based chalcone modifications have potential as multi-target anti-cancer agent candidates with relatively good pharmacokinetic and safety profiles, particularly against the aromatase receptor and EGFR.

ARABIC:

السرطان مرض معقد ينطوي على مسارات جزيئية متنوعة، بما في ذلك الإفراط في التعبير عن مستقبل عامل النمو البشري 2 (HER2)، والتحورات الجينية في مستقبل عامل النمو البشري (EGFR)، وزيادة إنتاج هرمون الاستروجين عن طريق إنزيم الأروماتاز، الذي يلعب دورًا في تطور سرطان الثدي. ومن المعروف أن مركبات الكالكون، باعتبارها سلائف للفلافونويد، تتمتع بنشاط مضاد للسرطان؛ كما أن التعديلات الهيكلية على هذه المركبات تنطوي على إمكانية تعزيز ارتباطها بهذه الأهداف. تهدف هذه الدراسة إلى تقييم، محاكاةً حاسوبيةً، 24 مشتقًا معدلًا من 3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-phenyl-2-propen-1-one مقابل المستقبلات المرتبطة بالسرطان، وهي الأروماتاز CYP19A1 (3S7S)، وHER2 (3PP0)، وEGFR (1M17). تم تقييم الخصائص الفيزيائية والكيميائية باستخدام برنامج SwissADME وفقًا لقواعد ليبينسكي الخمس. تم تقييم السمية باستخدام أداة Protox عبر الإنترنت لتحديد LD₅₀ وفئة السمية، بالإضافة إلى السمية الكبدية وسمية AMES. تم تقييم ملامح ADME باستخدام DeepPK وSwissADME. أُجريت التنبؤات المضادة للسرطان باستخدام Molegro Virtual Docker. أظهرت نتائج التنبؤ أن جميع المركبات تتوافق مع قواعد ليبينسكي الخمس، مما يشير إلى ملف دوائي جيد عند تناوله عن طريق الفم. أظهرت تنبؤات السمية قيم LD₅₀ تتراوح بين 1,000 و4,000 مجم/كجم، حيث صُنفت غالبية المركبات على أنها منخفضة السمية؛ وحدد اختبار AMES للطفرات 21 مركبًا على أنها غير مسببة للطفرات، في حين أشار تقييم السمية الكبدية (DILI) إلى أنه تم التنبؤ بأن أربعة مركبات فقط آمنة لوظائف الكبد. تُظهر نتائج عملية الإرساء أن أفضل مركب يحقق أفضل درجة إعادة تصنيف ضد الأروماتاز (-101.09 كيلو كالوري/مول)، متفوقًا على إكسيميستان (-89.74 كيلو كالوري/مول)؛ أما ضد مستقبلات EGFR، فيصل أفضل مركب إلى -91.52 كيلو كالوري/مول، وهي قيمة قريبة من تلك الخاصة بـ إرلوتينيب عند -92.46 كيلو كالوري/مول. أما بالنسبة لـ HER2، فقد بلغ أفضل مركب -117.75 كيلو كالوري/مول، وهي قيمة لا تزال أقل من تلك الخاصة بالليجاند الأصلي 03Q (-151.08 كيلو كالوري/مول). تشير هذه النتائج إلى أن تعديلات الكالكون القائمة على البنزوديوكسول تنطوي على إمكانات كمرشحات لعوامل مضادة للسرطان متعددة الأهداف تتمتع بخصائص دوائية وسلامة جيدة نسبيًا، لا سيما ضد مستقبلات الأروماتاز ومستقبلات EGFR.