Analisis network pharmacology, molecular docking, dan molecular dynamics dari senyawa hasil metabolite profiling ekstrak etanol 70% radiks lelak (Uvaria rufa Blume) sebagai kandidat terapi disfungsi ereksi

INDONESIA:

Disfungsi ereksi merupakan gangguan fungsi seksual pada pria, sementara penggunaan obat sintetik dapat menimbulkan efek samping sehingga diperlukan alternatif yang lebih aman, salah satunya dari radiks Uvaria rufa yang secara tradisional digunakan sebagai afrodisiak. Penelitian ini mengevaluasi potensi senyawa hasil metabolite profiling ekstrak etanol 70% radiks U. rufa melalui pendekatan in silico melalui identifikasi protein target menggunakan SwissTargetPrediction, PASS Online, dan STRING. Proses molekuler docking dilakukan dengan Molegro Virtual Docker; simulasi molecular dynamics selama 50 ns menggunakan Desmond. Analisis HKSA dan kemometrik dilakukan dengan bantuan MDM, Chem3D, DeepPK, dan SPSS. Prediksi kriteria Lipinski dan parameter ADMET menggunakan SwissADME dan pkCSM. Hasil network pharmacology menunjukan bahwa reseptor PDE5A adalah target yang berperan langsung dalam mekanisme disfungsi ereksi. Molecular docking menunjukan senyawa 41(5-({4-[Butyl(hexyl)amino]-6-(pentylamino)-1,3,5-triazin-2-yl}amino)-2-methyl-1H-isoindole-1,3(2H)-dione)(-140,274 kcal/mol) dan 43(5,7-Dimethoxy-3',4'-diprenyloxyisoflavone) (-138,157 kcal/mol) memiliki nilai affinity lebih rendah dari pada reseptor dan obat pembanding(tadalafil). Hasil ini diperkuat oleh simulasi molecular dynamics 50 ns yang menunjukkan bahwa kedua seyawa tetap mempertahankan kestabilan kompleks berdasarkan analisis RMSD, RMSF, serta interaksi hidrofobik dan water bridge yang serupa dengan tadalafil. Analisis HKSA mengidentifikasi Log S, E inter total, dan steric sebagai penentu utama afinitas terhadap PDE5A, dengan model QSAR yang memiliki akurasi tinggi. Analisis kemometrik menegaskan bahwa kedua senyawa memiliki kestabilan binding tertinggi dan kedekatan dengan inhibitor pembanding. Evaluasi RO5 Lipinski dan ADMET menunjukkan bahwa Senyawa 43 memiliki profil farmakokinetik dan keamanan yang lebih baik dari senyawa 41. Dengan demikian, senyawa 43 berpotensi dikembangkan sebagai kandidat terapi disfungsi ereksi dan layak diuji lebih lanjut secara in vitro maupun in vivo.

INGGRIS:

Erectile dysfunction is a male sexual disorder, and the use of synthetic drugs may cause adverse effects, highlighting the need for safer alternatives, one of which is the radix of Uvaria rufa, traditionally used as an aphrodisiac. This study evaluated the potential of compounds obtained from metabolite profiling of a 70% ethanol extract of U. rufa radix using an in silico approach by identifying protein targets through SwissTargetPrediction, PASS Online, and STRING. Molecular docking was performed using Molegro Virtual Docker, while a 50 ns molecular dynamics simulation was conducted with Desmond. HKSA and chemometric analyses were carried out using MDM, Chem3D, DeepPK, and SPSS, and Lipinski’s rule of five and ADMET parameters were predicted using SwissADME and pkCSM. Network pharmacology analysis indicated that PDE5A is a receptor directly involved in the mechanism of erectile dysfunction. Molecular docking results showed that compound 41 (5-({4-[butyl(hexyl)amino]-6-(pentylamino)-1,3,5-triazin-2-yl}amino)-2-methyl-1H-isoindole-1,3(2H)-dione) (−140.274 kcal/mol) and compound 43 (5,7-dimethoxy-3′,4′-diprenyloxyisoflavone) (−138.157 kcal/mol) exhibited lower binding affinity values than the receptor and the reference drug tadalafil. These findings were supported by 50 ns molecular dynamics simulations, which demonstrated that both compounds maintained complex stability based on RMSD, RMSF, and hydrophobic and water-bridge interactions comparable to those of tadalafil. HKSA analysis identified Log S, total interaction energy, and steric factors as the main determinants of affinity toward PDE5A, with a QSAR model showing high predictive accuracy. Chemometric analysis confirmed that both compounds exhibited the most stable binding and close similarity to the reference inhibitor. Evaluation of Lipinski’s rule of five and ADMET parameters indicated that compound 43 possessed a more favorable pharmacokinetic and safety profile than compound 41. Therefore, compound 43 shows potential for development as a therapeutic candidate for erectile dysfunction and warrants further in vitro and in vivo investigation.

ARAB:

يُعَدُّ ضعفُ الانتصاب اضطرابًا في الوظيفة الجنسية لدى الرجال، في حين أن استعمالَ الأدوية التخليقية قد يؤدّي إلى حدوث آثار جانبية، الأمر الذي يستلزم البحث عن بدائل علاجية أكثر أمانًا، ومن بينها جذور نبات أوفاريا روفا التي استُخدمت تقليديًا بوصفها منشِّطًا جنسيًا. هدفت هذه الدراسة إلى تقييم إمكانات المركبات الناتجة عن تحليل المستقلبات الحيوية لمستخلص الإيثانول بتركيز 70٪ من جذور أوفاريا روفا، وذلك من خلال منهجية الدراسات الحاسوبية، عبر تحديد البروتينات الهدف باستخدام أدوات التنبؤ بالبروتينات المستهدفة، وتوقّع طيف النشاط للمواد، وأداة البحث عن الجينات والبروتينات المتفاعلة. تم إجراء الإرساء الجزيئي باستخدام برنامج الإرساء الافتراضي موليغرو، كما أُجريت محاكاة الديناميكيات الجزيئية لمدة خمسين نانوثانية باستخدام برنامج ديسموند. كذلك أُجري تحليل العلاقة الكمية بين البنية والنشاط والتحليل الكيميومتري بمساعدة برامج نمذجة البيانات الجزيئية، والنمذجة ثلاثية الأبعاد، والتنبؤ العميق بالحركية الدوائية، وبرنامج الحزمة الإحصائية للعلوم الاجتماعية. كما تم التنبؤ بمعايير قواعد ليبينسكي الخمس ومعلمات الامتصاص والتوزيع والاستقلاب والإطراح والسمّية باستخدام أدوات التنبؤ الدوائي والسمّي. أظهرت نتائج علم الأدوية الشبكي أن مستقبل فوسفوديستراز من النمط الخامس أ يُعَدُّ الهدف الرئيس الذي يشارك بصورة مباشرة في آلية حدوث ضعف الانتصاب. وأوضحت نتائج الإرساء الجزيئي أن المركب رقم 41 بقيمة طاقة ارتباط بلغت ناقص 140.274 كيلو كالوري لكل مول، والمركب رقم 43 بقيمة ناقص 138.157 كيلو كالوري لكل مول، يمتلكان ألفة ارتباط أعلى مقارنة بالمستقبل الحيوي والدواء المرجعي المستخدم للمقارنة. وقد دعمت هذه النتائج محاكاة الديناميكيات الجزيئية لمدة خمسين نانوثانية، حيث أظهرت أن كلا المركبين حافظا على استقرار المعقّد البروتيني، وذلك استنادًا إلى تحليل الانحراف الجذري المتوسط التربيعي، وتقلب الانحراف الجذري المتوسط التربيعي، إضافةً إلى التفاعلات الكارهة للماء والجسور المائية التي أظهرت تشابهًا مع الدواء المرجعي. كما حدَّد تحليل العلاقة الكمية بين البنية والنشاط أن قابلية الذوبان اللوغاريتمية، وطاقة التفاعل الكلية، والعوامل الفراغية تمثل المحددات الرئيسة للألفة تجاه مستقبل فوسفوديستراز من النمط الخامس أ، مع نموذج علاقة بنية–نشاط يتمتع بدقة تنبؤية مرتفعة .وأكد التحليل الكيميومتري أن كلا المركبين يمتلكان أعلى درجات الاستقرار في الارتباط وأقرب خصائص جزيئية إلى المثبط المرجعي. وأظهرت نتائج تقييم قواعد ليبينسكي الخمس ومعلمات الامتصاص والتوزيع والاستقلاب والإطراح والسمّية أن المركب رقم 43 يتمتع بخصائص حركية دوائية ومستوى أمان أفضل مقارنة بالمركب رقم 41. وبناءً على ذلك، يُعَدُّ المركب رقم 43 مرشَّحًا واعدًا للتطوير كعلاج لضعف الانتصاب، ويستحق إجراء المزيد من الدراسات المخبرية والخلوية والحيوانية مستقبلًا.