Analisis potensi senyawa bioaktif pada kenitu (Chrysophyllum cainito L.) sebagai agen anti-inflamasi: Pendekatan network pharmacology, molecular docking, dan molecular dynamics dalam osteoartritis

INDONESIA:

Osteoartritis merupakan penyakit degeneratif yang menjadi penyebab utama gangguan mobilitas pada lansia dan sangat dipengaruhi oleh proses inflamasi. Di Indonesia, prevalensi osteoartritis yang terdiagnosis pada tahun 2018 mencapai 7,3%. Celecoxib merupakan salah satu terapi simptomatis yang bekerja menghambat COX-2, namun penggunaannya dapat meningkatkan risiko penyakit kardiovaskular. Salah satu alternatif pengobatan inflamasi pada OA adalah daun kenitu (Chrysophyllum cainito L.) yang telah dimanfaatkan secara empiris oleh masyarakat Jember untuk mengurangi peradangan. Penelitian ini bertujuan mengevaluasi potensi senyawa fitokimia daun C. cainito sebagai terapi alternatif inflamasi osteoartritis secara in silico melalui network pharmacology, molecular docking, dan molecular dynamics, serta didukung analisis QSAR, HCA, dan ADMET. Hasil network pharmacology mengidentifikasi 23 protein target inflamasi dengan PTGS-2/COX-2 sebagai target utama. Molecular docking menghasilkan enam senyawa terbaik dengan afinitas lebih tinggi dibandingkan etoricoxib. Simulasi molecular dynamics selama 50 ns menunjukkan senyawa lintopride memiliki stabilitas interaksi paling baik terhadap COX-2. Analisis QSAR menunjukkan bahwa parameter LogP, E-total, dan vdW LJ12-6 berkontribusi signifikan terhadap aktivitas penghambatan COX-2, dengan persamaan terbaik RS = 0,002 (±0,000) LogP + 0,711 (±0,033) E-total + 0,579 (±0,007) vdW LJ12-6 + 3,109 (±3,717) yang menunjukkan validitas tinggi (r = 0,998; R² = 0,995; F = 4015,170; q² = 0,983). Evaluasi ADMET menunjukkan bahwa tiga senyawa terbaik dari C. cainito memiliki toksisitas rendah. Di antara senyawa tersebut, 1-[1(Diethylamino)-2-propanyl]-3-[3,5-dimethyl-1-(2-methylbenzyl)-1H-pyrazol-4yl]thiourea menunjukkan profil farmakokinetik yang baik tanpa menembus sawar darah–otak (BBB). Secara keseluruhan, senyawa 1-[1-(Diethylamino)-2-propanyl]3-[3,5-dimethyl-1-(2-methylbenzyl)-1H-pyrazol-4-yl]thiourea, lintopride, dan 1{[4-chloro-2-(dimethylamino)-1,3-thiazol-5-yl]methyl}-N-methyl-N-(2phenylethyl)-3-piperidinamine berpotensi kuat untuk dikembangkan sebagai kandidat agen anti-inflamasi pada terapi osteoartritis.

ENGLISH:

Osteoarthritis is a degenerative disease that is the leading cause of mobility impairment in the elderly and is greatly influenced by the inflammatory process. In Indonesia, the prevalence of diagnosed osteoarthritis in 2018 reached 7.3%. Celecoxib is one of the symptomatic therapies that works by inhibiting COX-2, but its use can increase the risk of cardiovascular disease. One alternative treatment for inflammation in OA is kenitu leaves (Chrysophyllum cainito L.), which have been empirically used by the people of Jember to reduce inflammation. This study aims to evaluate the potential of phytochemical compounds in C. cainito leaves as an alternative therapy for osteoarthritis inflammation in silico through network pharmacology, molecular docking, and molecular dynamics, supported by QSAR, HCA, and ADMET analyses. Network pharmacology results identified 23 inflammatory target proteins with PTGS-2/COX-2 as the primary target. Molecular docking yielded six best compounds with higher affinity than etoricoxib. Molecular dynamics simulations over 50 ns showed that the compound lintopride had the best interaction stability with COX-2. QSAR analysis indicates that the parameters LogP, E-total, and vdW LJ12-6 contribute significantly to COX-2 inhibitory activity, with the best equation being RS = 0.002 (±0.000) LogP + 0.711 (±0.033) E-total + 0.579 (±0.007) vdW LJ12-6 + 3.109 (±3.717), indicating high validity (r = 0.998; R² = 0.995; F = 4015.170; q² = 0.983). ADMET evaluation showed that the three best compounds from C. cainito had low toxicity. Among these compounds, [1-(Diethylamino)-2-propanyl]-3-[3,5-dimethyl-1-(2-methylbenzyl)-1H-pyrazol-4-yl]thiourea exhibited a good pharmacokinetic profile without crossing the blood-brain barrier (BBB). Overall, the compounds [1-(Diethylamino)-2-propanyl]-3-[3,5-dimethyl-1-(2-methylbenzyl)-1H-pyrazol-4-yl]thiourea, lintopride, and 1-{[4-chloro-2-(dimethylamino)-1,3-thiazol-5-yl]methyl}-N-methyl-N-(2-phenylethyl)-3-piperidinamine show strong potential for development as anti-inflammatory agents in osteoarthritis therapy.

ARABIC:

هشاشة العظام مرضًا تنكسيًا وهو السبب الرئيسي لضعف الحركة لدى كبار السن ويتأثر بشكل كبير بالعملية الالتهابية. في إندونيسيا، بلغ معدل انتشار هشاشة العظام المشخصة في عام 2018 نسبة 7.3%. سيليكوكسيب هو أحد العلاجات العرضية التي تعمل عن طريق تثبيط COX-2، ولكن استخدامه يمكن أن يزيد من خطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية. أحد العلاجات البديلة للالتهاب في هشاشة العظام هو أوراق الكينيتو (Chrysophyllum cainito L)، التي استخدمها سكان جيمبر بشكل تجريبي لتقليل الالتهاب. استهدف هذا البحث إلى تقييم إمكانات المركبات الكيميائية النباتية في أوراق C. cainito كعلاج بديل لالتهاب هشاشة العظام في السيليكو من خلال علم الصيدلة الشبكي، والالتحام الجزيئي، والديناميكيات الجزيئية، مدعومة بتحليلات QSAR وHCA وADMET. حددت نتائج علم الصيدلة الشبكي 23 بروتينًا مستهدفًا للالتهاب مع PTGS-2/COX-2 كهدف أساسي. أسفر الالتحام الجزيئي عن ستة مركبات أفضل ذات تقارب أعلى من إيتوريكوكسيب. أظهرت محاكاة الديناميكيات الجزيئية على مدى 50 نانو ثانية أن مركب لينتوبرايد كان له أفضل استقرار تفاعل مع COX-2. يشير تحليل QSAR إلى أن المعلمات LogP وE-total وvdW LJ12-6 تساهم بشكل كبير في نشاط تثبيط COX-2، مع أفضل معادلة هي RS = 0.002 (±0.000) LogP + 0.711 (±0.033) E-total + 0.579 (±0.007) vdW LJ12-6 + 3.109 (±3.717)، مما يشير إلى صحة عالية (r = 0.998؛ R² = 0.995؛ F = 4015.170؛ q² = 0.983). أظهر تقييم ADMET أن المركبات الثلاثة الأفضل من C. cainito كانت ذات سمية منخفضة. من بين هذه المركبات، أظهر المركب 1-[1-(ديويثيل أمينو)-2-بروبيل]-3-[3,5-ثنائي ميثيل-1-(2-ميثيل بنزيل)-1H-بيرازول-4-يل] ثيويوريا ملفًا دوائيًا جيدًا دون عبور الحاجز الدموي الدماغي (BBB). بشكل عام، تتميز المركبات 1-[1-(ديويثيل أمينو)-2-بروبيل]-3-[3,5-ثنائي ميثيل-1-(2-ميثيل بنزيل)-1H-بيرازول-4-يل]ثيويوريا وlintopride و1-{[4-كلورو-2-(ثنائي ميثيل أمينو)-1,3-ثيازول-5-يل] ميثيل}-N-ميثيل-N-(2-فينيليثيل)-3-بايبيريدين أمين بإمكانات قوية للتطوير كعوامل مضادة للالتهابات في علاج هشاشة العظام.