Simulasi dinamika molekuler kompleks FGF2-FGFR1 heparin 8 dan 12 sakarida dengan pola sulfasi 2SNS dan konformasi iduronat 1C4 sebagai antikanker

ABSTRAK :

Heparin disinyalir memiliki aktivitas sebagai obat untuk penyembuhan penyakit kanker. Heparin terdiri dari unit pengulangan disakarida glukosamin iduronat dengan variasi panjang oligomer dan substitusi sulfo. Salah satu konformasi iduronat yang cukup stabil adalah 1C4. Heparin beraktivitas dengan memediasi pengikatan FGF2-FGFR1 sebagai pengirim sinyal pengendali pertumbuhan dan diferensiasi sel. Stabilisasi pengikatan ini akan dilihat selama simulasi dinamika molekuler. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui pergerakan kompleks FGF2-FGFR1 yang diikat oleh Heparin 8 dan 12 sakarida dengan pola sulfasi 2SNS dan konformasi asam iduronat 1C4, perubahan struktur, dan stabilitas interaksi antar molekul per satuan waktu. Preparasi simulasi molekul dilakukan dengan menambatkan heparin pada kompleks FGF2-FGFR1 menggunakan Autodockstools 4.2 dan dilanjutkan proses simulasi menggunakan Gromacs 2022.4. Hasil Simulasi diplotkan menggunakan software Grace dengan melihat nilai RMSD protein, ligan, dan asam iduronate serta fluktuasi RMSF terhadap asam amino protein. Heparin 8mer2SNS memiliki nilai RMSD protein 0,1-0.8 nm sedangkan Heparin 12mer2SNS memiliki nilai RMSD protein 0,1-0,7 nm. Nilai RMSD ligan dan asam iduronat memperlihatkan pola yang mirip sesuai pergerakan ligan. Interaksi stabilisasi heparin pada FGF2-FGFR1 melibatkan asam amino kunci Lys160, Lys 163, Lys172, Lys 177, Asn 27, Arg 120, Thr 121, Lys 125, Lys 129, Gln 134, Lys 135, dan Ala 136. Stabilitas pengikatan tersebut didukung oleh data RMSF asam amino yang menunjukkan bahwa fluktuasi tinggi tidak berasal dari asam amino kunci. Hasil Simulasi dinamika molekuler menunjukkan bahwa heparin 12mer2SNS lebih besar efek stabilisasinya pada kompleks FGF2-FGFR1, sehingga diprediksi heparin 12mer2SNS memiliki aktivitas antikanker lebih baik daripada heparin 8mer2SNS.

ABSTRACT:

Heparin allegedly has activity as a drug to cure cancer. Heparin consists of repeating units of the disaccharide iduronate glucosamine with varying oligomer lengths and sulfo-substitutions. One of the quite stable iduronate conformations is 1C4. Heparin acts by mediating the binding of FGF2-FGFR1 as a sender of signals controlling cell growth and differentiation. The stabilization of this binding will be seen during molecular dynamics simulations. This study aims to determine the movement of the FGF2-FGFR1 complex cooled by Heparin 8 and 12 saccharides with a 2SNS sulfation pattern and 1C4 iduronic acid conformation, structural changes, and stability of intermolecular interactions per unit of time. Molecular simulation preparation was carried out by anchoring heparin to the FGF2-FGFR1 complex using Autodockstools 4.2 and continued with the simulation process using Gromacs 2022.4. The simulation results were plotted using Grace software by looking at the RMSD values of proteins, ligands, and iduronate acid as well as RMSF fluctuations in protein amino acids. Heparin 8mer2SNS has a protein RMSD value of 0.1-0.8 nm while Heparin 12mer2SNS has a protein RMSD value of 0.1-0.7 nm. The RMSD values of the ligands and iduronic acid show a similar pattern to the movement of the ligands. The heparin stabilizing interaction on FGF2-FGFR1 involves the key amino acids Lys160, Lys 163, Lys172, Lys 177, Asn 27, Arg 120, Thr 121, Lys 125, Lys 129, Gln 134, Lys 135, and Ala 136. Based on acid RMSF data amino acids indicating that high fluctuations do not originate from key amino acids. The results of the molecular dynamics simulation show that heparin 12mer2SNS has a greater stabilizing effect on the FGF2-FGFR1 complex, so it is predicted that heparin 12mer2SNS has better anticancer activity than heparin 8mer2SNS.

مستخلص البحث:

يُزعم أن الهيبارين له نشاط كدواء لعلاج السرطان. يتكون الهيبارين من وحدات متكررة من جلوكوزامين إيدورونات ثنائي السكاريد بأطوال قليلة مختلفة وبدائل السلفو. واحدة من المطابقات الثابتة تمامًا هي 1C4. يعمل الهيبارين عن طريق التوسط في ربط FGF2-FGFR1 كمرسل للإشارات التي تتحكم في نمو الخلايا وتمايزها. سيتبين استقرار هذا الارتباط أثناء محاكاة الديناميات الجزيئية. تهدف هذه الدراسة إلى تحديد حركة مركب FGF2-FGFR1 المرتبط بسكريات الهيبارين ٨ و ١٢ بنمط كبريت 2SNS وتشكل حمض الإيدورونيك 1C4 ، والتغيرات الهيكلية ، واستقرار التفاعلات بين الجزيئات لكل وحدة زمنية. تم إجراء تحضيرات المحاكاة الجزيئية عن طريق تثبيت الهيبارين في مركب FGF2-FGFR1 باستخدام Autodockstools 4.2 وواصلت عملية المحاكاة باستخدام Gromacs 2022.4. تم رسم نتائج المحاكاة باستخدام برنامج Grace من خلال النظر في قيم RMSD للبروتينات والروابط وحمض iduronate بالإضافة إلى تقلبات RMSF في الأحماض الأمينية البروتينية. يحتوي الهيبارين 8mer2SNS على قيمة RMSD البروتينية من 0.1-0.8 نانومتر بينما يحتوي الهيبارين 12mer2SNS على قيمة RMSD البروتينية من 0.1-0.7 نانومتر. تُظهر قيم RMSD للرابط وحمض الأيدورونيك نمطًا مشابهًا وفقًا لحركة الترابط. يتضمن تفاعل تثبيت الهيبارين على FGF2-FGFR1 الأحماض الأمينية الرئيسية Lys ١٦٠ و Lys ١٦٣ و Lys ١٧٢ و Lys ١٧٧ و Asn ٢٧ و Arg ١٢٠ و Thr ١٢١ و Lys ١٢٥ و Lys ١٢٩ و Gln ١٣٤ و Lys ١٣٥ و Ala ١٣٦. يتم دعم الاستقرار بواسطة بيانات الحمض الأميني RMSF التي تشير إلى أن التقلبات العالية لا يتم اشتقاقها من الأحماض الأمينية الرئيسية.