Simulasi dinamika molekuler kompleks FGF2-FGFR1-heparin 8 dan 12 sakarida dengan pola sulfasi 2s dan konformasi iduronat 1C4 sebagai antikanker

ABSTRAK:

Heparin merupakan polimer linear yang terdiri dari unit berulang 1-4 asam iduronat dan glukosamin. Heparin dikenal potensinya sebagai obat antikanker karena kemampuannya dalam mengurangi pertumbuhan sel kanker. Heparin melakukan fungsinya dengan memediasi persinyalan FGF dan FGFR. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mengetahui perubahan struktur 3D dan stabilitas kompleks FGF2-FGFR1-Heparin 8 dan 12 sakarida. Metode yang digunakan dalam mempelajari stabilitas heparin sebagai kandidat obat antikanker dalam penelitian ini adalah penambatan molekul dan simulasi dinamika molekul. Ligan uji yang digunakan adalah heparin 8 dan 12 sakarida 2S konformasi 1C4. Penambatan ligan uji dengan protein FGFR1-FGF2 mengacu pada parameter ikatan yang dihasilkan dan visualisasi terhadap protein target. Hasil penambatan molekul divalidasi dan disimulasikan dinamika molekulnya menggunakan Gromacs berdasarkan parameter nilai RMSD dan RMSF. Ligan heparin 12 sakarida 2S memiliki kemampuan yang lebih baik daripada heparin 8 sakarida 2S dalam mempertahankan ikatan dan struktur kompleks dengan FGFR1-FGF2 hingga akhir simulasi. Hal ini menunjukkan ligan heparin 12 sakarida 2S dapat menjadi kandidat sebagai antikanker.

ABSTRACT:

Heparin is a linear polymer composed of repeating units 1–4 of iduronic acid and glucosamine. Heparin is known for its potential as an anticancer drug due to its ability to reduce cancer cell growth. Heparin performs its function by mediating FGF and FGFR signaling. The purpose of this study was to determine the changes in 3D structure and stability of FGF2-FGFR1-Heparin 8 and 12 saccharide complexes. The methods used in studying the stability of heparin as an anticancer drug candidate in this study are molecular tethering and molecular dynamics simulation. The test ligands used were heparin 8 and 12 saccharides in 2S conformation 1C4. The tethering of the test ligands with FGFR1-FGF2 proteins refers to the resulting binding parameters and visualization of the target proteins. The molecular tethering results were validated and simulated using Gromacs based on RMSD and RMSF value parameters. The heparin 12 saccharide 2S ligand has a better ability than the heparin 8 saccharide 2S ligand to maintain the bond and complex structure with FGFR1-FGF2 until the end of the simulation. This suggests the heparin-12 saccharide 2S ligand can be a candidate as an anticancer agent.

مستخلص البحث:

الهيبارين هو بوليمر خطي يتكون من 1-4 وحدات متكررة من حمض الأيدورونيك والجلوكوزامين. يُعرف الهيبارين بإمكانياته كدواء مضاد للسرطان بسبب قدرته على الحد من نمو الخلايا السرطانية. سيقوم الهيبارين بأداء وظيفته بوساطة إشارات FGF و FGFR. كان الغرض من هذه الدراسة هو تحديد التغيير في البنية ثلاثية الأبعاد وثبات مجمعاتFGF2-FGFR1-Heparin 8 و 12 السكريات. كانت الطرق المستخدمة في دراسة ثبات الهيبارين كعقار مرشح مضاد للسرطان في هذه الدراسة هي الالتحام الجزيئي ومحاكاة الديناميكيات الجزيئية. كانت روابط الاختبار المستخدمة هي سكريات الهيبارين 8 و 12 2S في التشكل 1C4. يشير ارتباط يجند الاختبار مع بروتين FGFR1-FGF2 إلى معلم الربط الناتجة وتصور البروتين المستهدف. تم التحقق من صحة نتائج الالتحام الجزيئي ومحاكاة الديناميات الجزيئية باستخدام Gromacs بناءً على قيم معلم RMSD و RMSF. يتمتع يجند Heparin 12 السكريات2S بقدرة أفضل من الهيبارين 8 السكريات 2S في الحفاظ على الروابط والهياكل المعقدة باستخدام FGFR1-FGF2 حتى نهاية المحاكاة. هذا يدل على أن ليجند الهيبارين 12 سكريات 2S يمكن أن يكون مرشحًا كمضاد للسرطان.